Fortschritte in der phytotherapeutischen Forschung mit Agni casti fructus

Die Anwendungsgebiete für Arzneipflanzenpräparate aus Früchten von Vitex agnus castus L. wurden seinerzeit auf der Basis des vorliegenden Erkenntnismaterials von der Kommission E des damaligen deutschen Bundesgesundheitsamtes festgelegt. Diese Monographie vermochte während langer Zeit die Forschung rund um die Droge und ihre Zubereitungen nicht sonderlich zu stimulieren. Das hat sich nun geändert, indem an der Universität Basel und an der ETH Zürich zwei Dissertationen neuen Erkenntnisgewinn gebracht haben. Diese und die Forschungsergebnisse der Firmen Bionorica und Zeller wurden an einem Workshop an der ETH in Zürich vorgestellt. Der Workshop fand anlässlich des 60. Geburtstages von Prof Dr Willi Schaffner, Inhaber des Lehrstuhls für Pharmazeutische Biologie an der Universität Basel, statt.

Von den durch die Kommission E in der revidierten Monographie vom 27. Oktober festgelegten Anwendungsgebieten Regeltempoanomalien, prämenstruelle Beschwerden und Mastodynie ist letzteres durch eine Reihe von Anwendungsbeobachtungen und zwei nach neusten Richtlinien der GCP durchgeführten, klinischen Doppelblindstudien am besten belegt. Innerhalb von drei Zyklen reduzierten sich die Brustschmerzen nach Einnahme von Mastodynon® trotz hoher Ansprechrate in der Placebogruppe gegenüber dieser signifikant. Die flüssige Form führte gegenüber der festen Form zu einem etwas schnelleren Wirkungseintritt, insgesamt waren aber beide Zubereitungen gleich wirksam. Regulierend wirkte Mastodynon® ebenso wie Strotan® bei erhöhten Prolaktinwerten. Dies in ähnlichem Ausmass wie der synthetische Arzneistoff Bromocriptin. Erhöhte Prolaktinwerte führen insbesondere zu den Beschwerden der Mastodynie. Auch bei Zyklusstörungen (Regeltempoanomalien) konnten in aus der Literatur bereits bekannten Arbeiten mit Mastodynon klinisch belegte Erfolge registriert werden.

Weniger gut dokumentiert war bisher die Anwendung von Zubereitungen aus Agni casti fructus beim prämenstruellen Syndrom (PMS), wobei diesem in der Anwendungspraxis wohl die grösste Bedeutung zukommt, zumal keine der medikamentösen Therapien mit synthetischen Arzneistoffen allgemein anerkannt wird. Die Prävalenz des PMS ist, das ergab eine mit Pharmaziestudentinnen durchgeführte Studie in Basel, mit 70% an einem jungen, medizinisch interessierten Kollektiv mit hohem Bildungsniveau erstaunlich hoch. Dies unabhängig davon, ob orale Kontrazeptiva eingenommen wurden oder nicht. Dabei unterschied sich das Spektrum der Symptome: Psychische Beschwerden dominierten bei Frauen mit Kontrazeption, während ohne orale Kontrazeption physische Beschwerden häufiger genannt wurden. Knapp die Hälfte der Befragten erachtete es als notwendig, die Beschwerden zu behandeln. Schmerzmittel wurden zur Behandlung am häufigsten eingesetzt, Arzneitees und Phytopharmaka sind offensichtlich nur wenig bekannt und werden nur selten verwendet. Dabei ist allerdings zu beachten, dass in der Schweiz, anders als in Deutschland, der Mönchspfeffer als Phytopharmakon noch nahezu unbekannt ist. Eine ausgedehnte, erstmals vorgestellte, nach GCP-Richtlininen durchgeführte, prospekive Anwendungsbeobachtung mit dem ethanolischen Extrakt (60% m/m) Ze440 an 43 Patientinnen führte zu interessanten Ergebnissen. Mit verschiedenen, validierten, prospektiv erfassten Fragebogen konnte eine statistisch signifikante Abnahme der Beschwerden von im Durchschnitt annährend 50% während einer dreimonatigen Medikationsphase festgestellt werden. Dieselben Beschwerden haben sich vorher in einer zweimonatigen Run-In-Phase nicht verändert. Die Reduktion der Beschwerden während der Medikation war kontinuierlich. Die meisten Beschwerden nahmen innerhalb von drei Monaten in der Nachkontrollphase ohne Medikaton wieder zu. Bei knapp zwei Dritteln der Patientinnen reduzierten sich die aufgezeichneten Beschwerdescores um mehr als 50%, was als klinisch relevant betrachtet wird. Deutlich gebessert werden konnten mit der Zubereitung emotionale Beschwerden, Veränderungen im Verhalten und Unterleibsbeschwerden. Die Verträglichkeit wurde generell als gut beurteilt. Die von den Patientinnen gemeldeten unerwünschten Ereignisse wurden als schwach eingestuft und traten nur kurzzeitig vor allem am Anfang der Therapie auf. Die meisten der genannten Symptome gehörten zum Komplex des prämenstruellen Syndroms. Noch steht der Wirkungsnachweis mit einer kontrollierten, klinischen Studie aus, die Evidenz der vorgelegten Studie darf jedoch als beachtlich bezeichnet werden.

Pharmakologisch ist die dopaminerge Wirkung von Agni casti fructus-Extrakten schon seit längerer Zeit bekannt. Unter Stress stiegen in vivo bei Ratten die von Nervenzellen des Dopaminsystems regulierten Prolaktinspiegel bei den mit Agni casti fructus-Extrakt behandelten Tieren deutlich schwächer an als bei der Kontrollgruppe. An Hypophysenzellkulturen verminderten dieselben Extrakte sowohl die basale als auch die durch thyreoides Hormon stimulierte Prolaktinsekretion signifikant. Der Effekt wird durch Dopaminagonisten wie Haloperidol aufgehoben. Aus diesen und weiteren Versuchen wurde geschlossen, dass Bestandteile des Extraktes an den Dopamin-D2-Rezeptor binden. Das Wirkprinzip wurde vorerst in der hydrophilen Phase gesucht. Dort liessen sich jedoch nur schwache und wenig stabile Aktivitäten finden. Beachtliche Verdrängungsraten von 3H-Spiroperidol am Dopamin-D2-Rezeptor zeigten in jüngsten Untersuchungen neu isolierte lipophile Diterpene, so unter anderem Rotundifuran und 6beta,7beta-Diacetoxy-13-hydroxy-labda-8,14-dien. Obwohl die Verbindungen in der Summe in einem Konzentrationsbereich von <5% in den geprüften Extrakten Ze440 enthalten waren, zeigte keine der Substanzen eine grössere Aktivität als die Gesamtextrakte. Die IC50-Werte lagen für Extrakte und Reinstoffe zwischen 30 und 80 µg/ml. Interessanterweise wurden sehr ähnliche Beobachtungen in den Kooperationen des Kompetenzzentrums Pharmazie der Universität Basel (pharmakologische Prüfungen) und der ETH Zürich (Analytik und Isolierung der Diterpene) als auch der Universität Göttingen mit der Firma Bionorica gemacht. Zytotoxische Wirkungen durch den Extrakt wurden nicht beobachtet. Die Wirksamkeit von Agni casti fructus Extrakten kann über die dopaminerge Aktivität zufriedenstellend begründet werden. Erhöhte Prolaktinspiegel bzw. eine latente Hyperprolaktinämie hat pathologische Bedeutung. Für Zyklustempoanomalien wie sekundäre Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, Polymenorrhoe infolge Corpus-luteum-Insuffizienz, anovulatorische Zyklen und damit verbundene Galaktorrhoe sowie die zyklisch auftretende Mastodynie stellt eine Hyperprolaktinämie eine der häufigsten Ursachen dar. Da sich auch im Zentralnervensystem dopaminerge Systeme (das nigrostriatale System regelt extrapyramidale Motorik, das mesolimbische System steuert Emotionen) befinden, sind auch positive Wirkungen beim prämenstruellen Syndrom mit seinen typischen psychischen, motorischen und somatischen Symptomen erklärbar, obwohl dessen Ätiopathogenese noch nicht geklärt ist.

In letzter Zeit hat sich gezeigt, dass Phytopharmaka im allgemeinen die Potenz haben nicht nur einen, sondern gleich mehrere biochemische Prozesse beieinflussen zu können. Da dürfte der Möchspfeffer keine Ausnahme sein. An der Universität Basel (Pharmazie) wurde die Aktivität verschiedener Extrakte und Extraktfraktionen unter anderem an Opioid- Rezeptoren untersucht. Dabei wurden an den µ- und kappa-Rezeptoren des Systems mit IC50-Werten von <50 µg/ml für Ze440 sowie für methanolische Extrakte und verschiedene Fraktionen beachtliche Hemmungen der Bindung der zu verdrängenden Radioliganden gemessen. Diese Aktivitäten weiter zu verfolgen ist insofern von Interesse, als bei Frauen, die am prämenstruellen Syndrom leiden, beobachtet werden konnte, dass der Abfall des Oestrogens und des Progesterons in der spätlutealen Phase mit einer übermässig starken Konzentrationsabnahme des zentralen Endorphins verbunden ist. Diese abrupte Abnahme führt zu Symptomen, die jenen, die nach einem Morphinentzug bei Opiatabhängigen beobachtet werden können, gleichen und ähnlich beim prämenstruellen Syndrom beobachtet werden können (Stimmungslabilität, Kopfschmerzen, Wasserretention).

Zur Charakterisierung von Agni casti fructus-Extrakten wurden bisher verschiedene Substanzen verwendet. Im HPLC-Fingerprintchromatogramm dominieren die Peaks von p-Hydroxybenzoesäure (PHBA), Isoorientin, Agnusid und Casticin. Die Bedeutung von Casticin als Leitsubstanz ist durch die Beobachtung, dass pharmakologisch aktive Substanzen in den lipophilen Extraktfraktionen stecken, gestiegen. Casticin ist von den aufgezählten Substanzen die lipophilste. Als mehrfach methyliertes und nicht glycosidiertes Flavonol weist es ein für diese Substanzklasse typisches UV-Spektrum auf, dank dem quantitative Messungen selektiv vorgenommen werden können. Die Konzentration an Casticin in der Droge liegt bei ca. 0,2%, was bei Tagesdosen von 40 mg Droge, wie sie von der Kommission E vorgegeben sind, zu einer Dosierung von bestenfalls 80 µg täglich führt. Je nach Arzneiform reduziert sich diese Menge pro Dosis. Analytische Probleme bei der chargenspezifischen Kontrolle sind die Folge. Diese treten insbesondere dann auf, wenn bezüglich Dosierung dieser Leitsubstanzen Zulassungsrichtlinien eingehalten werden müssen, die sich an synthetischen Arzneimitteln orientieren, in denen Dosierungen von 1 mg und weniger eine Seltenheit sind. Das Plenum war sich einig, dass mit nicht adäquater Umsetzung von Richtlinien Phytopharmaka offiziell zwar akzeptiert, Zulassungsanträge an formalen Hindernissen jedoch zum Scheitern verurteilt werden können, weil an die Präzision der Analytik Anforderungen gestellt werden, welche diese nicht zu leisten vermag. Das vorgestellte Verfahren zur Bestimmung von Diterpenen ist noch nicht so weit entwickelt, als dass es schon standardmässig zur Charakterisierung von Extrakten verlangt werden könnte. Insbesondere sind die nötigen Referenzsubstanzen derzeit nicht in den nötigen Mengen verfügbar. Der Fingerprint der getrockneten Mönchspfeffer-Früchte kann ein sehr unterschiedliches Bild zeigen. Es gibt Drogen in denen Casticin dominiert, in anderen fällt der Agnusid-Peak besonders auf. Korrelationen im Verhältnis der analysierten Inhaltsstoffe konnten bisher keine beobachtet werden, sodass das Ausgangsmaterial je nach ausgewählter Leitsubstanz definiert werden muss. Die Früchte zeigen zudem recht grosse Unterschiede im Extraktivstoffgehalt, sodass es schwierig ist, das in der Phytotherapie in Dosierungsfragen beliebte Drogen-Extraktverhältnis beizuziehen. Da die Droge erst während der letzten drei Jahre phytochemisch wieder vermehrt untersucht wurde, liegen noch keine Daten vor, ob die Differenzen zum Beispiel von der mehr oder weniger grossen Akkumulation von Reservestoffen in den Früchten abhängt. Für die Zubereitung von Trockenextrakten ist es jedenfalls von Vorteil den Extraktivstoffgehalt in die Spezifikation für die Droge aufzunehmen.

Zum Anbau der Pflanze Vitex agnus castus liegen in der Literatur bisher praktisch keine Angaben vor. Problematisch ist die Reifung der Früchte, kann doch am selben Fruchtstand ein eigentlicher Reifegradient beobachtet werden. Die reifen Früchte fallen jeweils rasch ab. Es ist deshalb von Vorteil, die Fruchtstände vor der Reifung der ersten Früchte zu ernten. Nach bisherigen Erkenntnissen führt die Nacherntereifung zu keinen Veränderungen in den chromatographischen Fingerprints, die auf der Stufe der Droge auch das etherische Oel umfassen. Der mit 100 interessierten Teilnehmern schon Wochen vor dem Termin ausgebuchte Workshop an der ETH in Zürich machte deutlich, dass der während der letzten Monate erfolgte Erkenntnisgewinn zum Phytopharmakon Agni casti fructus sowohl klinisch als auch pharmakologisch beachtlich ist. Parallel hat sich auch die phytochemische Datenlage deutlich verbessert, wobei sich die Droge in die Reihe von Baldrian, Hopfen, Johanniskraut und anderen stellt, die keinen eindeutigen Wirkstoff preis geben wollen. Der Extrakt bleibt damit der Wirkstoff.

Die Tagung wurde finanziell unterstützt durch Bionorica Arzneimittel GmbH, Neumarkt/Opf., Gesellschaft für Arzneipflanzenforschung (GA), Phytochem, Referenz-substanzen, GbRmbH, Ichenhausen und Zeller AG, Pflanzliche Heilmittel, Romanshorn.

Gemeinsame Organisatoren des Workshops sind das Departement Pharmazie der ETH Zürich, das Permanent-Committee "Manufacturing and Quality Control of Herbal Remedies" der Gesellschaft für Arzneipflanzenforschung GA, die Schweizerische Gesellschaft der Pharmazeutischen Wissenschaften SGPhW und die Schweizerische Medizinische Gesellschaft für Phytotherapie SMGP. Der Workshop richtet sich an VertreterInnen aus Behörden, Hochschule und Industrie sowie an ÄrztInnen und ApothekerInnen, die sich mit der Qualitätskontrolle und der Anwendung von Zubereitungen aus Agni casti fructus beschäftigen.

Agni casti fructus zählt in Deutschland, aber zunehmend auch in den USA, zu den im Markt bedeutenden Arzneipflanzen mit einem interessanten Anwendungsspektrum. Der wissenschaftliche Kenntnisstand ist im Vergleich zu anderen wichtigen Arzneipflanzen jedoch gering.

Ziel des Workshops ist es, eine Bestandesaufnahme zum Stand des Wissens in der Analytik und zur Wirksamkeit von Agni casti fructus zu präsentieren.

Im Rahmen der Diskussionen zu den jeweiligen Themen können Kurzbeiträge von maximal 5 Minuten über neueste Ergebnisse eingebracht werden. Bitte melden Sie diese bis 10 Tage vor dem Workshop bei Herrn Prof. B. Meier an.

Ort

Departement Pharmazie, ETH Zürich, Winterthurerstrasse 190, 8057 Zürich (Campus Universität Zürich-Irchel).

Hörsaal: Gebäude 17, Stockwerk M, Raum 05

Sprache

Die Vorträge werden in Deutsch gehalten, die Diskussionen in Deutsch und Englisch geführt.

Anmeldung

Mit beiliegendem Anmeldeformular bis 18. Sept. 1998. Die Anmeldungen werden in der Reihenfolge des Eingangs berücksichtigt.

Teilnahmegebühr

Mitglieder der GA, SGPhW und SMGP: sFr. 70.--
andere TeilnehmerInnen: sFr. 90.--
Studierende/DoktorandInnen: frei, Anmeldung ist jedoch erforderlich

Bezahlung

Per Kreditkarte, Cheque (Euro- oder Bankcheque) oder Überweisung mit Einzahlungsschein (nur Schweiz).

Die Zahlungsart ist auf dem Anmeldeformular zu vermerken; je nachdem wird der Betrag direkt der Kreditkarte belastet oder der Anmeldebestätigung wird ein Einzahlungsschein beigelegt. Cheques sind der Anmeldung beizulegen und in sFr. auszustellen, lautend auf: ETH Zürich, Finanzdienst, CH-8092 Zürich.

Übernachtung

Wird vom Verkehrsverein der Stadt Zürich vermittelt. Eine Reservationskarte wird auf Wunsch zusammen mit der Anmeldebestätigung zugestellt (bitte auf Anmeldeformular vermerken).

Anreise

Per Bahn: ab Zürich Hauptbahnhof mit Tram Nr. 7 Richtung Bhf. Stettbach, Haltestelle Milchbuck; Tram Nr. 10 Richtung Bhf. Oerlikon od. Seebach, Haltestelle Irchel oder Tram Nr. 14 Richtung Seebach, Haltestelle Milchbuck (Fahrzeit je ca. 10-13 Min.)

Per Flugzeug: ab Flughafen per Bahn bis Hauptbahnhof oder Zürich-Oerlikon (je ca. 10 Min.). Ab Oerlikon mit Tram Nr. 10 Richtung Hauptbahnhof, Haltestelle Irchel oder Tram Nr. 14 Richtung Triemli, Haltestelle Milchbuck (je ca. 8 Min.)

Mit dem Auto: Parkiermöglichkeiten stehen in der Tiefgarage der Universität Irchel zur Verfügung.

Auskünfte

Inhalt/Themen: Prof. Dr. B. Meier, Max Zeller Söhne AG, 8590 Romanshorn, Tel. +41-71-466 05 71, Fax +41-71-466 05 50,

E-mail: beat.meier@zellerag.ch

Administration: Frau R. Sommer, Dept. Pharmazie, ETH Zürich, 8057 Zürich, Tel. +41-1-635 60 51, Fax +41-1-635 68 82,

E-mail: sommer@phyto.pharma.ethz.ch